Système IGF et croissance fœtale et post-natale

Irène Netchine
Chef(s) d'équipe(s) : Irène Netchine
Contact administratif : Erwan Leforestier

Hopital Saint-Antoine - Bâtiment Kourilsky - 5ème étage - 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France

Recherches système IGF et croissance foetale et post-natale

La croissance fœtale et postnatale dépend de facteurs endocriniens, épigénétiques, génétiques et environnementaux, et toute perturbation de ces facteurs peut l’affecter. Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) est associé à une morbidité et une mortalité marquée, ainsi qu’à un risque accru de complications métaboliques ultérieures. A l’inverse, les syndromes de croissance excessives sont associés à un risque augmenté de développer une tumeur pendant l’enfance. Nos objectifs, organisés en quatre axes, sont d’améliorer la détection précoce des anomalies de la croissance fœtale et des tumeurs de l’enfant et de comprendre la régulation de la croissance et du métabolisme. Le but ciblé est de de proposer de nouvelles stratégies de traitement visant à améliorer la croissance fœtale, le métabolisme et le pronostic tumoral. Nous utilisons pour cela deux stratégies complémentaires : i) la modulation de la nutrition en période périnatale dans des modèles précliniques murins qui induisent des RCIU et des dérégulations de croissances postnatales ; et ii) des cohortes de patients atteints de syndrome de Silver Russell (SRS) ou de Beckwith Wiedemann (BWS) qui impliquent les réseaux de gènes soumis à l’empreinte parentale connus pour être fortement impliqués dans la régulation de la croissance fœtale et postnatale.

  • A partir de nos cohortes de patients diagnostiqués SRS ou BWS, nous explorons de nouveaux gènes candidats par une approche de séquençage haut-débit à l'aide d'un panel de gènes conçu à façon. Parmi les causes génétiques de ces pathologies, nous évaluons les conséquences fonctionnelles (gain ou perte de fonction) des variants du gène CDKN1C et en particulier leur impact sur le cycle cellulaire.

  • Compte tenu de l'absence de modèles murins adaptés pour explorer les pathologies d'intérêt chez les patients, et des difficultés d’obtenir des tissus, nous souhaitons établir des cellules souches pluripotentes (iPSC) de patients atteints de SRS ou de BWS. Ces modèles cellulaires pourront ainsi être dérivés en cellules de tissu d'intérêt spécialisées (chondrocytes, adipocytes, neurones) afin de documenter les conséquences de ces anomalies d’empreinte dans ces tissus.

  • L'Homologue Delta Like 1 (DLK1) , aussi connu sous le nom Preadipocyte factor 1 (Pref1), présente un intérêt particulier pour les objectifs de l’équipe. En effet, la diminution de l’expression de ce gène soumis à empreinte peut conduire à une restriction de la croissance fœtale et à un déficit en hormone de croissance (GH), qui régule la croissance postnatale de l’individu. Aussi, nous testons si les taux sériques de DLK1 chez les femmes enceintes peuvent être utilisés comme biomarqueurs d’une restriction de la croissance fœtale. En parallèle, nous étudions le rôle de Dlk1 dans la régulation de la croissance postnatale, et notamment son implication dans le développement de l’axe somatotrope (GH/IGF-1) dans des modèles murins.

  • L’impact de l’environnement nutritionnel pendant la période périnatale étant un déterminant majeur de la programmation de la croissance et des maladies cardio-métaboliques adultes. Nous utilisons le modèle préclinique murin afin de mettre en évidence les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la programmation de la croissance staturale et des pathologies cardio-métaboliques suite à une altération de la nutrition en période périnatale. Parallèlement, nous tirons parti de nos grandes cohortes de patients présentant une anomalie de la croissance fœtale et des pathologies d’empreinte pour étudier les conséquences métaboliques à long terme de ces affections chez l'Homme.

 

Faits marquants:

  1. Nous avons rapporté de nouveaux variants pathogènes d’IGF1R et développé un test fonctionnel. Nous avons validé un score clinique récemment proposé pour le diagnostic des défauts d’IGF1R.
    Giabicani E, et al. Increasing knowledge in IGF1R defects: lessons from 35 new patients. J Med Genet. 2020 Mar;57(3):160-168.

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  1. Nous avons participé à une étude brésilienne en étudiant la méthylation aux loci MKRN3 et DLK1 : chez 206 patients présentant une puberté précoce, 3 ont une hypométhylation à l’un de ces loci impliquant la perte de méthylation au locus DLK1 comme un mécanisme probable à l’origine de la puberté précoce.
    Canton APM et al. Insights from the genetic characterization of central precocious puberty associated with multiple anomalies. Hum Reprod. 2021 Jan 25;36(2):506-518.

  2. En modifiant la nutrition de la femelle gestante, nous avons développé un modèle de souris nées avec un RCIU dont nous avons modulé la nutrition durant la lactation. Grâce à ces 2 modulations précoces, nous avons pu modifier l’âge d’apparition des pathologies métaboliques adultes. Ceci nous a permis de mettre en évidence certains des mécanismes moléculaires (épigénétiques) impliqués, ainsi que des biomarqueurs circulants chez des souris qui étaient encore asymptomatiques (i.e. sans maladie encore déclarée). Ces recherches ouvrent la voie à des études chez l’Homme pour identifier les personnes présentant un risque accru de développer une pathologie métabolique, et à terme retarder l’apparition de la maladie.
    Saget S et al. Changes in circulating miRNA19a-3p precede insulin resistance programmed by intra-uterine growth retardation in mice. Mol Metab. 2020 Dec;42:101083. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101083.

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  3. Nous avons mis en évidence le lien permettant à la nutrition en période postnatale précoce de programmer la croissance staturale et la taille adulte : Nous avons montré comment l’IGF-1, contrôlé à cet âge par les protéines alimentaires, stimulait spécifiquement le développement des neurones GHRH du cerveau, et par conséquences celui des cellules sécrétant la GH.
    Decourtye L et al. IGF-1 Induces GHRH Neuronal Axon Elongation during Early Postnatal Life in Mice. PLoS One. 2017 Jan 11;12(1):e0170083. doi: 10.1371

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  4. Nous avons travaillé également sur le syndrome de Temple dont une cause épigénétique est l’hypométhylation de la région du chromosome 14q32.2 et de son domaine DLK1 / MEG3 : cette hypométhylation affecte l'expression, non seulement des gènes de ce locus, mais également celle d'autres gènes soumis à empreinte, en particulier l’expression d'IGF-2 en 11p15.5. Le chevauchement clinique et moléculaire observé en cas d’anomalies de ces 2 régions (11p15 et 14q32) illustre l’organisation en réseau des gènes soumis à empreinte parentale.
    Abi Habib W et al. Transcriptional profiling at the DLK1/MEG3 domain explains clinical overlap between imprinting disorders. Science Advances 2019. 5: eaau9425

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Irène Netchine : ORCID 0000-0003-1324-3389

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AFIF-SSR-PAG: https://silver-russell.fr/

RADICO-IDMET’ cohort for patients with Imprinting Disorders
https://www.radico.fr/fr/connaitre-radico/nos-cohortes-et-autres-programmes-associes/80-radico/146-radico-idmet

Marie-Laure Sobrier: ORCID ID 0000-0001-6396-100X
Eloïse Giabicani : ORCID ID 0000-0001-5360-8616
https://fr.linkedin.com/in/elo%C3%AFse-giabicani-099924153
Frédéric Brioude : ORCID 0000-0001-8122-760X
Laurent Kappeler : ORCID 0000-0001-7971-0838
https://www.researchgate.net/profile/Laurent-Kappeler-2
Clémence Girardet: ORCID 0000-0002-0302-3350
https://www.researchgate.net/profile/Girardet-Clemence

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