Hopital Saint-Antoine - Bâtiment Kourilsky - 5ème étage - 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France
1. Nos centres d’intérêt
Notre équipe s’intéresse à la physiopathologie des troubles de la croissance impliquant le système des Insulin-like growth factors (IGFs). Le système des IGF est très impliqué dans le métabolisme, la prolifération, la différenciation, la survie cellulaires notamment lors du développement. IGF2 joue un rôle majeur dans le contrôle de la croissance fœtale et a la particularité d’être un gène soumis à l’empreinte parentale. L'empreinte génomique parentale est un processus épigénétique qui se traduit par l'expression mono-allélique de certains gènes en fonction de leur origine parentale. Cette expression est sous le contrôle de centre d’empreinte Imprinting Control Region, ICR, qui sont des régions différentiellement méthylées entre les deux allèles.
L’équipe travaille sur deux pathologies rares, en miroir clinique et moléculaire secondaires à la perturbation de l’empreinte parentale dans la région 11p15 et qui affectent la croissance fœtale : le syndrome de Silver-Russell (SRS, retard de croissance) et le syndrome de Beckwith-Wiedmann (BWS, croissance excessive avec un risque accru de développement de tumeurs embryonnaires). Nous avons également rapporté la première cohorte française de patients atteints du syndrome de Temple (TS14), une autre maladie liée à l’empreinte, responsable d'un retard de croissance et de troubles métaboliques et endocriniens précoces, secondaire à des anomalies moléculaires de la région 14q32.
Ces syndromes sont secondaires à des anomalies génétiques ou épigénétiques (en particulier des anomalies de méthylation au niveau des centres d’empreinte) aboutissant à des défauts de l’expression des gènes soumis à empreinte parentale. L'objectif principal de notre équipe est d'améliorer les connaissances sur les mécanismes physiopathologiques et environnementaux impliqués dans la régulation de la croissance fœtale et postnatale. Pour ce faire, nous bénéficions d’une approche transversale par des études cliniques et fondamentales à partir de cohortes.
2. Les travaux récents et en cours
A/ Nous avons mis au point un panel de séquençage haut débit de gènes impliqués dans la restriction ou l’excès de croissance fœtale afin d'améliorer le diagnostic des anomalies génétiques chez les patients présentant une anomalie de la croissance fœtale en France. En dehors des gènes déjà décrits dans des syndromes proches du SRS et du BWS, nous avons inclus certains gènes d’intérêt pour lesquels aucune anomalie n'a été identifiée chez l'être humain mais qui sont théoriquement impliqués dans la régulation de la croissance fœtale. La plupart d'entre eux font partie du système des IGF comme leurs protéines de liaison ou les effecteurs en aval de leur récepteur commun, IRS1 et IRS2.
B/ En absence de modèle d’étude tout à fait pertinent pour étudier la physiopathologie des maladies d’empreinte auxquelles nous nous intéressons, nous avons développé deux modèles cellulaires principaux.
Nous disposons ainsi d’un modèle prometteur à partir de cellules souches de la pulpe dentaire - que nous pouvons collecter lorsque les patients ont des soins d’extraction dentaire programmée - dont la multipotence permet la différenciation en cellules d’intérêt, impliquées dans le phénotype des patients. Ce travail très récent a été réalisé en parallèle avec la reprogrammation des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir des leucocytes. Nous avons pu nous affranchir du profil d'hyperméthylation identifié pour la quasi-totalité des ICR dans ces cellules - comme d'autres équipes l'avaient également rapporté – en mettant au point des conditions de culture de reprogrammation permettant de restaurer une méthylation équilibrée dans certains clones. Ce protocole innovant a fait l'objet d'une publication et d’une demande de brevet (n°22306056.7).
Actuellement, nous différencions ces deux types de cellules souches en cellules impliquées dans le phénotype des patients telles que les chondrocytes hypertrophiques (cellules clés de la plaque de croissance chez l'homme) ou les adipocytes. Ainsi, nous pourrons caractériser les différences transcriptomiques, développementales et fonctionnelles existant dans ces cellules issues de contrôles et de patients et mieux comprendre les conséquences physiopathologiques des maladies d’empreinte, premier pas vers la mise en évidence et le développement de nouvelles cibles thérapeutiques.
Par ailleurs, à l’avenir, nous envisageons de compléter les données issues de ces études cellulaires par des études sur des modèles animaux murins de perturbation de l’empreinte parentale et du système des IGF grâce au développement des techniques d’édition du génome et de l’épigénome.
C/ D’autre part, chez les patients avec maladies d’empreinte, les défauts de méthylation peuvent s'étendre à d'autres loci soumis à empreinte en dehors de la région initialement identifiée comme perturbée. Ce phénomène est appelé "atteinte de l'empreinte multilocus" (multilocus imprinting disorder, MLID). Aujourd'hui, la prévalence et les conséquences cliniques de la MLID sont mal décrites. Avec l'aide des technologies de séquençage haut débit, nous développons de nouveaux outils moléculaires permettant d’analyser la méthylation d’un grand nombre de loci soumis à empreinte en un seul temps.
D/ Enfin, notre dernier axe de recherche consiste à étudier l'impact de l'environnement sur les maladies d'empreinte avec anomalie de la croissance fœtale. Les difficultés rencontrées pour obtenir des iPSCs avec une méthylation normale au niveau des ICRs l’influence des conditions de culture font échos à la prévalence accrue des maladies de l'empreinte chez les enfants nés par les technologies de procréation assistée, un fait déjà documenté dans la littérature et précédemment étudié dans notre équipe par un PHRC (Pr Yves Le Bouc). En effet, l’origine des anomalies épigénétiques responsables de la majorité des maladies liées à l’empreinte que nous étudions n’est pas connue mais les phases critiques de mise en place et maintien de la méthylation des ICR se situent lors de la gamétogénèse et dans les premiers jours post-conceptionnels. Les évènements environnementaux survenant à ces périodes-là sont donc intéressant à étudier pour évaluer leur effet sur la régulation de l’empreinte parentale.
Irène Netchine : ORCID 0000-0003-1324-3389
AFIF-SSR-PAG: https://silver-russell.fr/
RADICO-IDMET’ cohort for patients with Imprinting Disorders
https://www.radico.fr/fr/connaitre-radico/nos-cohortes-et-autres-programmes-associes/80-radico/146-radico-idmet
Marie-Laure Sobrier: ORCID ID 0000-0001-6396-100X
Eloïse Giabicani : ORCID ID 0000-0001-5360-8616
https://fr.linkedin.com/in/elo%C3%AFse-giabicani-099924153
Frédéric Brioude : ORCID 0000-0001-8122-760X
Laurent Kappeler : ORCID 0000-0001-7971-0838
https://www.researchgate.net/profile/Laurent-Kappeler-2
Clémence Girardet: ORCID 0000-0002-0302-3350
https://www.researchgate.net/profile/Girardet-Clemence
Eggermann T, Monk D, Perez de Nanclares G, Kagami M, Giabicani E, Riccio A, Tümer Z, Kalish J, Tauber M, Duis J, Weksberg R, Maher E, Begemann M, Elbracht M.
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Giabicani E, Willems M, Steunou V, Chantot-Bastaraud S, Thibaud N, Abi Habib W, Azzi S, Lam B, Bérard L, Bony-Trifunovic H, Brachet C, Brischoux-Boucher E, Caldagues E, Coutant R, Cuvelier ML, Gelwane G, Guemas I, Houang M, Isidor B, Jeandel C, Lespinasse J, Naud-Saudreau C, Jesuran-Perelroizen M, Perrin L, Piard J, Sechter C, Souchon PF, Storey C, Thomas D, Le Bouc Y, Rossignol S, Netchine I, Brioude F. Increasing knowledge in IGF1R defects: lessons from 35 new patients. J Med Genet. 2020 57(3):160-168. doi:10.1136/jmedgenet-2019-106328.
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Geoffron S, Abi Habib W, Chantot-Bastaraud S, Dubern B, Steunou V, Azzi S, Afenjar A, Busa T, Pinheiro Canton A, Chalouhi C, Dufourg MN, Esteva B, Fradin M, Geneviève D, Heide S, Isidor B, Linglart A, Morice Picard F, Naud-Saudreau C, Oliver Petit I, Philip N, Pienkowski C, Rio M, Rossignol S, Tauber M, Thevenon J, Vu-Hong TA, Harbison MD, Salem J, Brioude F, Netchine I, Giabicani E. Chromosome 14q32.2 Imprinted Region Disruption as an Alternative Molecular Diagnosis of Silver-Russell Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2018 103(7):2436-2446. doi: 10.1210/jc.2017-02152. PMID: 29659920
Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, O'Connell SM, Salem J, Bliek J,Canton AP, Chrzanowska KH, Davies JH, Dias RP, Dubern B, Elbracht M, Giabicani E, Grimberg A, Grønskov K, Hokken-Koelega AC, Jorge AA, Kagami M, Linglart A,Maghnie M, Mohnike K, Monk D, Moore GE, Murray PG, Ogata T, Petit IO, Russo S,Said E, Toumba M, Tümer Z, Binder G, Eggermann T, Harbison MD, Temple IK, MackayDJ, Netchine I. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2017 13(2):105-124. doi: 10.1038/nrendo.2016.138.
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