Système IGF et croissance fœtale et post-natale

Irène Netchine
Chef(s) d'équipe(s) : Irène Netchine
Contact administratif : Erwan Leforestier

Hopital Saint-Antoine - Bâtiment Kourilsky - 5ème étage - 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France

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Post-doctorants, Chercheurs contractuels, Éméritat, Bénévolat
Ingénieurs, Techniciens
Doctorants, Master

Recherches système IGF et croissance foetale et post-natale

La croissance fœtale et postnatale dépend de facteurs épigénétiques, génétiques et environnementaux, et toute perturbation de ces facteurs peut perturber cette croissance. Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) est associé à une morbidité et une mortalité marquée, ainsi qu’à un risque accru de complications métaboliques. A l’inverse, les syndromes de croissance excessives sont associés à un risque augmenté de développer une tumeur pendant l’enfance. Les altérations de la croissance fœtale et / ou postnatale précoces peuvent entraîner des modifications persistantes des trajectoires de croissance et peuvent mener à une altération du métabolisme énergétique. Nous avons montré chez la souris que la restriction de nutrition pendant la lactation pouvait programmer la taille adulte par régulation de l'axe somatotrope neuroendocrine, associé à un risque accru de développer des pathologies cardio-métaboliques à l'âge adulte. Nos objectifs, détaillés en quatre axes, sont d’améliorer la détection précoce des anomalies de la croissance fœtale et des tumeurs de l’enfant et de comprendre la régulation de la croissance et du métabolisme, ceci afin de proposer de nouvelles stratégies de traitement visant à améliorer la croissance fœtale, le métabolisme et le pronostic tumoral.

  • Afin de mieux comprendre la physiopathologie de la croissance fœtale et des pathologies d’empreinte, nous augmentons nos cohortes de patients nés petits pour l’âge gestationnel (PAG), de patients ayant un syndrome de Silver Russell (SRS) et de patients présentant un syndrome de Beckwith Wiedemann (BWS, croissance excessive). Dans le but de mieux comprendre les mécanismes moléculaires des troubles de l'empreinte et d'identifier de nouvelles causes moléculaires de SRS et de BWS, nous développons une approche haut débit par séquençage nouvelle génération à l'aide d'un panel de gènes conçu à façon.
  • Compte tenu de l'absence de modèles murins adaptés pour explorer les pathologies d'intérêt chez les patients, et des difficultés d’obtenir des tissus, nous souhaitons établir des cellules souches pluripotentes (CSP) de patients atteints de SRS ou de BWS. Ces modèles cellulaires seront dérivés en cellules de tissu d'intérêt spécialisées (chondrocytes, tissu adipeux, neurones) afin de documenter les conséquences de ces anomalies d’empreinte dans ces tissus.
  • Parmi les gènes soumis à empreinte, l'homologue de type Delta 1 (DLK1) présente un intérêt particulier. La diminution de son expression conduit à une restriction de la croissance fœtale et à un déficit en GH dans certains cas. Nous souhaitons étudier son rôle dans la croissance fœtale et postnatale. Nous testons notamment si les taux sériques circulant de DLK1 chez les femmes enceintes peuvent être utilisés comme biomarqueurs de restriction fœtale chez l'Humain. En parallèle, dans des modèles murins, nous étudions le rôle de Dlk1 dans la régulation de la croissance - au cours du développement.
  • D’une manière complémentaire, nous étudions l’impact de l’environnement nutritionnel pendant la période périnatale sur la croissance ainsi que sur le développement de maladies cardio-métaboliques. Notre projet poursuit l'étude des mécanismes impliqués dans la programmation des pathologies de croissance et cardio-métaboliques chez la souris lorsque la nutrition périnatale est modifiée. Parallèlement, nous tirons parti de nos grandes cohortes de patients présentant une anomalie de la croissance fœtale et des pathologies d’empreinte pour étudier les conséquences métaboliques à long terme de ces affections chez l'homme.

Faits marquants:

  1. Nous avons déterminé les mécanismes cellulaires mis en œuvre dans la programmation de la croissance par la nutrition postnatale précoce (lactation), en particulier sur les hormones régulées par la nutrition comme l’IGF-I. (Decourtye et al PLoS One. 2017 11 janvier 2017; 12 (1) : e0170083. doi: 10.1371 / journal.pone.0170083).
  2. Nous avons rapporté une grande série de patients présentant des défauts d’empreinte sur le chromosome 14 (locus DLK1 / GTL2), classiquement décrits comme syndrome de Temple. Nous avons démontré un chevauchement clinique important entre ces patients et les patients atteints de syndrome de Silver Russell, secondaire à des défauts d’empreinte sur le chromosome. 11 (locus IGF2 / H19). Cette observation est en accord avec l’existence d’un réseau de gènes soumis à empreinte. Le (s) mécanisme (s) moléculaire (s) responsable (s) de ce chevauchement clinique sera important à élucider (Geoffron et al, J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jul 1; 103 (7): 2436-2446. Doi: 10.1210 / jc.2017-02152).
  3. Nous avons identifié des défauts génétiques de la voie HMGA2-PLAG1-IGF2 chez des patients avec restriction de la croissance fœtale et postnatale, soulignant le rôle de cette voie oncogénique dans la régulation fine de la croissance physiologique fœtale et postnatale. Ce travail définit de nouvelles causes génétiques du syndrome de Silver Russell, importantes pour le conseil génétique (Abi Habib et al, Genet Med. 2018; 20 (2): 250-258. Doi: 10.1038 / gim.2017.105).

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