Système immunitaire et neuroinflammation

Guillaume Dorothée
Chef(s) d'équipe(s) : Guillaume Dorothée
Contact administratif : Maryse Nana

Hôpital Saint-Antoine – Bâtiment Kourilsky – 3ème étage
34 rue Crozatier – 75571 PARIS cedex 12

Professeurs, Maîtres de conférence, Chercheurs, Cliniciens
Post-doctorants, Chercheurs contractuels, Éméritat, Bénévolat
Ingénieurs, Techniciens
Doctorants, Master

Des données croissantes soulignent une implication cruciale des réponses neuroinflammatoires innées et de l'immunité périphérique dans les maladies neurodégénératives ainsi que d’autres pathologies neurologiques. Nos études visent à étudier le rôle d’aspects émergents des interactions neuro-immunes innées et adaptatives dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer (MA) et des Tauopathies, ainsi que d'autres affections neuro-inflammatoires et/ou neurovasculaires (angiopathie amyloïde cérébrale (AAC), accident vasculaire cérébral (AVC), épilepsie). Notre stratégie de recherche repose sur une approche translationnelle combinant a) des études précliniques dans des modèles transgéniques murins, b) des études cliniques conjointes avec le service de Neurologie de la Mémoire et du Langage (Pr. Marie Sarazin, Hôpital Sainte-Anne, Paris), le Service Hospitalier Frédéric Jolio (Dr Michel Bottlaender, CEA, Orsay), et le service de Neurologie et d’Urgences Neurovasculaires (Pr. Sonia Alamowitch, Hôpital Saint-Antoine, Paris).

Notre programme de recherche est composé de quatre axes thématiques: i) le WP1 vise à décrypter les interactions entre les réponses lymphocytaires T et la neuroinflammation innée dans la physiopathologie de la MA et des autres Tauopathies, et à développer des approches d’immunothérapie par ciblage des cellules T ainsi que des biomarqueurs associés; ii) le WP2 consiste à étudier l'impact des processus neuroinflammatoires précoces sur la fonction neuronale dans la MA; iii) le WP3 porte sur le rôle des neutrophiles polymorphonucléaires (PMNs), et leur intérêt potentiel comme biomarqueurs, dans la physiopathologie de la MA, de l'AVC et de l'épilepsie; iv) Le WP4 a pour objectif de définir et valider des biomarqueurs sérologiques candidats dans l’AAC, à l'aide d'analyses multiparamétriques innovantes.

Dans l’ensemble, nos études visent à mieux comprendre le rôle des interactions neuro-immunes dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives et d’autres pathologies neuroinflammatoires, dans le but de développer et d’évaluer des approches innovantes d’immunothérapie de type « disease-modifier », ainsi que des biomarqueurs immunitaires sanguins à valeur diagnostique et/ou pronostique.

Mots clés:

Neuroinflammation; maladies neurodégénératives; maladie d’Alzheimer; Tauopathies; angiopathie amyloïde cérébrale; accidents vasculaires cérébraux ; épilepsie ; immunité  adaptative; cellules T régulatrices; neutrophiles; anticorps anti-Ab; biomarqueurs immunitaires ; immunothérapie ; immunomodulation.

Faits marquants récents :

- Nos précédentes études ont montré que les lymphocytes T régulateurs (Treg) contrôlent de manière critique les réponses lymphocytaires T CD4+ anti-Aβ, que ce soit en condition physiologique comme dans le contexte de la pathologie amyloïde (Toly-Ndour et al, J Immunol, 2011). Plus récemment, nous avons mis en évidence le rôle bénéfique des Treg dans un modèle murin de pathologie amyloïde de type Alzheimer. Notre étude a montré que la modulation périphérique des Treg avait un impact sur la rapidité de progression de la maladie, au moins en partie en limitant le développement des réponses neuroinflammatoires innées délétères associées à la pathologie amyloïde. Notre travail a été le premier à mettre en évidence le potentiel thérapeutique, dans un modèle murin de MA, d'une approche d’immunomodulation ciblant les Treg, basée sur un traitement par faibles doses d'IL-2 (Dansokho et al, Brain, 2016). Nos études collaboratives sur le rôle des cellules T dans le contexte de la pathologie Tau, réalisée avec David Blum et Luc Buée (INSERM UMR 1172, Lille), ont de plus suggéré que la pathologie Tau pouvait conduire au développement de processus délétères médiés par les cellules T, qui contribuent à promouvoir les déficits cognitifs et les réponses neuroinflammatoires innées délétères associés à la pathologie Tau, dans un cycle néfaste d'amplification (Laurent et al, Brain, 2017). De plus, nous avons contribué à une série d’études cliniques ayant mis en évidence une neuroinflammation précoce et bénéfique dans le cerveau des patients atteints de MA (Hamelin et al, Brain, 2016), ainsi que différents profils de dynamique d'activation microgliale, corrélant avec la rapidité de progression du déclin cognitif chez les patients MA (Hamelin et al, Brain, 2018).

Dans l’ensemble, ces résultats mettent en évidence que la modulation périphérique des réponses lymphocytaires T est une approche prometteuse pour rééquilibrer les réponses neuroinflammatoires innées en faveur d’une neuroinflammation bénéfique, dans la MA et potentiellement d'autres maladies neurodégénératives. Parmi ces stratégies, il a été montré que l’amplification des Tregs par un traitement à base de faibles doses d'IL-2 était cliniquement bien tolérée dans plusieurs contextes pathologiques, soulignant son fort potentiel pour une transition rapide vers des essais cliniques dans les pathologies neurodégénératives. De plus, nos études suggèrent que de telles approches peuvent avoir des effets bénéfiques sur les fonctions cognitives, sans impact majeur sur les dépôts de protéines pathogènes. Ainsi, les approches d’immunomodulation ciblant les cellules T apparaissent comme une stratégie innovante d'immunothérapie de troisième génération dans la MA et les maladies neurodégénératives, non redondante avec les approches actuelles visant à neutraliser et/ou promouvoir l'élimination des espèces protéiques pathogènes.

- Nos études cliniques sur le rôle des PMNs dans la MA ont mis en évidence un changement des propriétés inflammatoires et un biais de l'homéostasie des PMNs circulants chez les patients atteints de MA, qui sont associés à la rapidité de progression du déclin cognitif. Ces données soulignent l’importance cruciale de mieux comprendre le rôle de cette population immunitaire innée encore négligée dans la MA, afin d’appréhender pleinement les interactions neuro-immunes complexes et les processus inflammatoires qui contribuent à la physiopathologie de la maladie. De manière importante, nos travaux suggèrent que le phénotype des PMNs périphériques pourrait constituer un biomarqueur pronostique sanguin innovant chez les patients atteints de MA (Dong et al, Annals Neurol, 2018).

- Nos études récentes montrent que lors des AVC ischémiques aigus les propriétés inflammatoires des PMNs circulants augmentent, en association avec l’expansion de sous-populations néfastes de PMNs. Ces modifications de l'homéostasie des PMNs, associées à la gravité de la maladie, pourraient jouer un rôle déterminant en contribuant à l'inflammation systémique et à l’altération de la barrière hémato-encéphalique. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement de stratégies innovantes d'immunothérapie pour les AVC ischémiques aigus, basées sur la modulation des PMNs. (Weisenburger et al, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, in press).

- Nous avons récemment développé un test sérologique multiparamétrique définissant les anticorps anti-Ab comme biomarqueurs diagnostiques potentiels des formes inflammatoires et hémorragiques d’AAC (Chantran et al, Annals Neurol, en révision). Cette avancée est d'un intérêt clinique majeur, compte tenu de l’inexistence actuelle de tels biomarqueurs pour les complications de l’AAC.

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