Développement hématopoïétique et leucémique: maladies et thérapie cellulaire

François Delhommeau
Chef(s) d'équipe(s) : François Delhommeau
Contact administratif : Jean-Marc Laveissiere

Faculté de médecine Sorbonne Université - Site Saint-Antoine - 10e et 11e étages - 27, rue Chaligny, 75012 Paris, France


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Recherches sur la prolifération et différenciation des cellules souches

L’équipe « Développement hématopoïétique et leucémique : maladies et thérapie cellulaire » est dirigée par le Professeur François Delhommeau. Elle comporte 11 chercheurs ou enseignants-chercheurs (9 HDR), 5 ingénieurs et personnels techniques, et accueille annuellement 2 à 4 doctorants et post-doctorants, 3 à 6 Master2, 2 à 4 Master1 et autres stagiaires (BTS, etc).

Les travaux effectués dans l’équipe s’adressent à deux aspects fondamentaux de l’hématologie : la compréhension des mécanismes du développement des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et l’étude de l’hématopoïèse et de l’érythropoïèse dans des perspectives de thérapie transfusionnelle et cellulaire. Trois groupes se répartissent sur ces deux axes tout en interagissant de façon étroite.

Le premier groupe, « Génétique des LAM », piloté par Hélène Lapillonne et François Delhommeau, étudie les lésions génétiques à l’origine des LAM de l’adulte et de l’enfant. Le programme comprend le décryptage de l’architecture clonale des LAM, avec des points d’intérêt particuliers sur certains syndromes de prédisposition aux LAM (maladie de Shwachman-Diamond ou le syndrome GATA2), sur les LAM avec mutations de TP53, les transformations de syndromes myéloprolifératifs, et sur les outils génomiques permettant le suivi personnalisé de la maladie résiduelle ou la détection de l’hématopoïèse clonale liée à l’âge.

Le second groupe, « Stroma et Cellules Souches », sous la responsabilité de Pierre Hirsch, étudie le lien entre le microenvironnement médullaire, le développement de l’hématopoïèse clonale et des LAM, et leur architecture clonale. Les travaux comprennent l’étude du dialogue entre cellules mésenchymateuses et cellules pré-leucémiques et leucémiques, l’analyse de la composition du plasma médullaire physiologique et pathologique dans le cadre des LAM, et l’investigation du rôle particulier des variations de certaines chimiokines et facteurs de croissance hématopoïétiques dans le développement des LAM.

Le troisième groupe, « Sources de sang et érythropoïèse », mené par Yael Zermati et Laurence Harmand-Guyonneau, est dédié à l’étude de l’érythropoïèse physiologique et pathologique, à la production ex vivo d’érythrocytes, et à la production de cellules souches hématopoïétiques fonctionnelles à partir de cellules pluripotentes induites (IPS), ces deux dernières thématiques étant soutenues par l’Etablissement Français du Sang.

L’équipe travaille en relation étroite avec les services cliniques et biologiques des hôpitaux Saint-Antoine et Trousseau, ainsi qu’avec le centre national de référence des neutropénies chroniques dirigé par Jean Donadieu. Elle s’appuie aussi sur des programmes de recherche impliquant des collaborations avec plusieurs équipes institutionnelles, les principales étant l’équipe de Thierry Jaffredo à l’Institut de Biologie Paris Seine, celle d’Olivier Hérault au CHU de Tours, et celle d’Hana Raslova à Gustave Roussy.

Faits marquants

Le groupe « Génétique du LMA » a déchiffré l’architecture clonale de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) (Hirsch et al., Nature Communications, 2016). Ces travaux ont mené à plusieurs projets. Premièrement, l’équipe a mis au point des outils pour utiliser la composition clonale comme un marqueur propre au patient afin de surveiller la maladie résiduelle minimale dans la LMA (Hirsch et al., Haematologica, 2017). Le deuxième projet étudie la façon inhabituelle de développer des LMA mutées au TP53 qui ne suivent pas de chimio- ou de radiothérapie pour un premier cancer. Ces LMA peuvent se produire « de novo » ou dans le contexte d’un syndrome myélodysplasique, d’un syndrome myéloprolifératif ou d’un syndrome de prédisposition chez les jeunes patients, avec une sélection spécifique de clones mutants TP53 fondateurs (Hirsch et al, Nature Communications, 2016 ; Donadieu et al, Blood 2017, Donadieu & Delhommeau, Blood 2018). Enfin, le groupe s’efforce également de faire le lien entre la composition clonale et la discussion croisée entre les cellules leucémiques et leur stroma.

Le groupe des « sources de sang et d’érythropoïèse » a mis au point une procédure originale de différenciation IPS pour générer une population cellulaire capable de se repeupler avec l’hématopoïèse humaine, la moelle osseuse de souris xénogreffées immunodéprimées (Harmand et al., soumis). De même, conformément aux travaux historiques de l’équipe (Giarratana et coll., Blood 2011), le groupe développe des outils pour améliorer à la fois la source cellulaire et le milieu afin d’atteindre la production à grande échelle d’érythrocytes en culture. L’équipe s’appuie sur l’arrivée de Yael Zermati qui a établi une base de données de référence protéomique de la différenciation érythroïde (Gautier EF, Zermati Y et al, Cell Reports 2016).

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