Maladies fibro-inflammatoires d’origine métabolique et biliaire du foie

Chantal Housset
Chef(s) d'équipe(s) : Chantal Housset
Contact administratif : Alhamid Saïdi

Faculté de médecine Pierre et Marie Curie – Site Saint-Antoine – 4ème étage
27, rue Chaligny – 75571 PARIS cedex 12

Professeurs, Maîtres de conférence, Chercheurs, Cliniciens
MCU-PH
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Post-doctorants, Chercheurs contractuels, Éméritat, Bénévolat
Ingénieurs, Techniciens
Doctorants, Master

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Résumé: L’objectif de l’Equipe est de trouver de nouveaux mécanismes, thérapies et tests prédictifs de progression ou régression des maladies du foie, qu’il s’agisse de maladies rares comme les maladies biliaires ou très fréquentes comme les hépatites virales chroniques ou la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Des études de cohorte sont menées pour mieux définir les maladies biliaires, notamment celles causées par des anomalies génétiques du transporteur de phosphatidyl-choline, ABCB4. Les mécanismes du trafic et de la fonction d’ABCB4, l’effets des variants faux-sens et la réponse de ces variants à des agents pharmacologiques, sont analysés à l'aide d’une modélisation de la structure 3D du transporteur, de cellules polarisées et de souris transgéniques. Les mécanismes et les cibles thérapeutiques des maladies hépatiques sont étudiés à l’aide de modèles murins transgéniques, chimiques ou diététiques, avec un intérêt particulier pour les voies de mort cellulaire (nécroptose). L’impact de l’homéostasie des acides biliaires et du microbiote intestinal sur les manifestations des maladies hépatiques, notamment l’encéphalopathie hépatique, est exploré dans ces modèles et chez les patients. L’origine et la fonction des myofibroblastes hépatiques impliqués dans la fibrose et le cancer du foie, sont investigués, en particulier une sous-population de myofibroblastes qui dérivent de cellules souches mésenchymateuses et favorisent l'angiogenèse. De nouveaux marqueurs de cette population cellulaire sont utilisés pour l’étude de foies fibrotiques humains et murins, des expériences de lignage et de déplétion cellulaire, chez des souris transgéniques. La contribution des myofibrobroblastes à la progression tumorale et à la résistance du cholangiocarcinome (CCA) aux thérapies ciblées est également recherchée. La recherche de traitements innovants pour le traitement du CCA est en cours. Le potentiel thérapeutique de nouvelles molécules est déterminé à l’aide des modèles précliniques et des essais cliniques chez des patients atteints de maladies biliaires, d'hépatite virale ou de NAFLD. Des stratégies combinant des tests sérologiques (Fibrotest, par exemple), l’élastométrie et l’imagerie par résonance magnétique sont conçues pour évaluer la fibrose et prédire l’évolution chez ces patients. Cette recherche est intégrée à des réseaux nationaux (Filière maladie rare/Centres de Référence des maladies biliaires, Association d’étude des Cancers et Affections Biliaires (ACABi) et internationaux (iPSCsg, ENS-CCA, e-COST European CCA network).

 

Groupes d’Accueil Doctoral :

1- Pathobiologie d'ABCB4
Les défauts du gène codant le transporteur canaliculaire de la phosphatidylcholine, ABCB4, provoquent des maladies cholestatiques et cholélithiasiques de sévérité variable. Les travaux de l’équipe ont permis d’identifier la majorité des variations génétiques connues à ce jour du gène ABCB4. La constitution d’une cohorte nationale RADICO est en cours afin de réaliser des études de corrélation génotype-phénotype et de Next-Generation Sequencing (NGS). Le développement de modèles cellulaires polarisés et de modélisation en 3 dimensions, nous permettent d’étudier l’impact des variations identifiées chez les patients et de tester des molécules qui permettent de corriger les conséquences de ces mutations pour in fine proposer une pharmacothérapie ciblée, dans une perspective de médecine personnalisée. Un autre aspect du projet vise à élucider les mécanismes moléculaires qui régulent l’expression membranaire et la fonction du transporteur ABCB4, notamment par la recherche de partenaires d’interaction de son extrémité N-terminale.

2- Cholangiopathies & Cholangiocarcinome
Les atteintes de l’épithélium biliaire ou cholangiopathies résultent d’altérations de l’homéostasie des acides biliaires et du microbiote intestinal, pouvant évoluer vers une inflammation et une fibrose des voies biliaires, voire pour certaines pathologies biliaires comme la cholangite sclérosante primitive (CSP) vers un cholangiocarcinome (CCA). Dans la CSP, une des cibles thérapeutiques sur lesquelles nous travaillons est le récepteur nucléaire de la vitamine D dont nous avons montré un rôle protecteur dans l’épithélium biliaire. Le CCA est un cancer de très mauvais pronostic, caractérisé par la présence d’un contingent de cellules souches cancéreuses et d’un stroma extrêmement fibreux. Nos travaux visent à étudier i/ le rôle des facteurs de transcription de la TEM dans les cellules tumorales et les CAF ; ii/ les sous-populations de CAF et iii/ le dialogue entre les cellules tumorales et les CAF, avec un intérêt pour les vésicules extracellulaires qui représentent un moyen de communication intercellulaire majeur en physiopathologie. Enfin, nous développons avec des physiciens de SU dans le cadre d’un projet interdisciplinaire des thérapies innovantes pour le traitement du cancer.

3- Fibrose hépatique & Cirrhose
La sévérité des maladies du foie est en grande partie liée au développement de la fibrose. Nos travaux ont permis de montrer que les myofibroblastes, cellules effectrices de la fibrose, dérivaient d’au moins deux populations cellulaires distinctes, les cellules étoilées et les cellules mésenchymateuses portales pour lesquelles. Les travaux en cours visent à 1) démontrer que les myofibroblastes portaux proviennent de cellules souches mésenchymateuses et qu’ils assurent un rôle clé dans la progression de la fibrose vers la cirrhose ; 2) déterminer la contribution de la nécroptose, mort cellulaire programmée pro-inflammatoire, à la progression de la fibrose, à l’aide de modèles murins; 3) élucider les mécanismes de l’encéphalopathie hépatique, complication fréquente et invalidante de la cirrhose. Différentes stratégies non invasives sont en cours d’évaluation pour prédire le stade de fibrose hépatique, et dépister de façon ultra-précoce les complications de la cirrhose, en particulier le cancer primitif du foie.

4- Epissage alternatif du Virus de l’Hépatite B (VHB) et pathogenèse hépatique
Nos travaux ont montré que la régulation des transcrits du VHB par épissage alternatif conduit à la formation de particules défectives circulantes (VHBd) et à l’expression d’une protéine virale, identifiée par notre groupe, la protéine HBSP. La synthèse des VHBd est associée à la progression de l’atteinte hépatique vers le cancer du foie. Nous avons également établi que la protéine HBSP dérégule la voie de signalisation du TNF et réduit l’inflammation et la fibrogenèse hépatique, via le recrutement de cellules immunitaires intra-hépatiques. Nos projets de recherche portent sur 1) la corrélation entre les différentes formes circulantes du VHB générées par les transcrits épissés et la progression clinique. 2) le rôle de la protéine HBSP dans la carcinogenèse hépatique. Nos projets pourraient conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur les propriétés biologiques du VHB.

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