Maladies fibro-inflammatoires d’origine métabolique et biliaire du foie

Chantal Housset
Chef(s) d'équipe(s) : Chantal Housset
Contact administratif : Alhamid Saïdi

Faculté de médecine Pierre et Marie Curie – Site Saint-Antoine – 4ème étage
27, rue Chaligny – 75571 PARIS cedex 12

Professeurs, Maîtres de conférence, Chercheurs, Cliniciens
MCU-PH
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DR (HDR)
Inserm
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PH
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PH
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MCU-PH
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PU-PH (HDR)
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MCU-PH (HDR)
Interface
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PU-PH (HDR)
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Post-doctorants, Chercheurs contractuels, Éméritat, Bénévolat
Ingénieurs, Techniciens
Doctorants, Master

Les travaux de l’équipe portent sur les mécanismes, cibles thérapeutiques et marqueurs prédictifs des maladies d’origine métabolique et biliaire du foie. Les travaux de génétique ont permis d’identifier la majorité des variations génétiques connues à ce jour du gène codant le transporteur canaliculaire de la phosphatidyl-choline (ABCB4), responsables de maladies biliaires. Le développement de modèles cellulaires polarisés, nous a permis de déterminer l’effet des variations faux-sens d’ABCB4 détectées chez les patients. Ainsi, avons-nous proposé une classification fonctionnelle des variations d’ABCB4, affectant le trafic, l’activité ou la stabilité de la protéine. Nous avons également identifié des molécules chaperonne comme les cyclosporines, capables de corriger le défaut de trafic des variants retenus dans le reticulum endoplasmique. Un projet de criblage à haut débit de molécules susceptibles de corriger les défauts de trafic est en cours, ainsi que la constitution d’une cohorte nationale de sujets atteints du syndrome low-phospholipid associated cholelithiasis (LPAC).

Les relations entre homéostasie des acides biliaires, microbiote intestinal et fibrose, ont un rôle déterminant dans la progression des maladies, en particulier d’origine métabolique et biliaire, du foie. Par différentes approches, nous avons montré que la vésicule biliaire intervenait dans l’homéostasie des acides biliaires et dans la protection du foie et des voies biliaires à l’encontre des effets toxiques des acides biliaires. L’étude de souris Cftr-/-, nous a permis de démontrer l’existence d’un shunt cholécysto-hépatique des acides biliaires, participant à ces mécanismes de protection. Les récepteurs nucléaires sont des cibles thérapeutiques privilégiées dans les maladies d’origine métabolique et biliaire du foie. Le récepteur de la vitamine D (VDR), abondamment exprimé dans les cellules non parenchymateuses du foie, est impliqué dans la pathogenèse de ces maladies. A l’aide de modèles cellulaires et de souris Vdr-/-, nous avons mis en évidence le rôle du récepteur VDR dans l’immunité innée des cellules épithéliales biliaires et dans l’intégrité de la barrière épithéliale biliaire. L’étude d’agonistes du récepteur VDR et du récepteur membranaire des acides biliaires, TGR5, qui régule le remplissage de la vésicule biliaire, est en cours dans différents modèles de maladies biliaires, notamment les souris Abcb4-/-, modèle de cholangite sclérosante primitive et de lithiase biliaire.

Complication majeure des maladies du foie, la fibrose est produite par les myofibroblastes. Les travaux de l’équipe ont permis de montrer que les myofibroblastes hépatiques étaient constitués de deux populations majeures, les myofibroblastes dérivés des cellules étoilées et les myofibroblastes portaux dont nous avons identifié un marqueur spécifique, le collagène de type XV, alpha 1 (COL15A1). Nos résultats indiquent un rôle clé des myofibroblastes portaux dans l’angiogenèse, via la production de microparticles contenant du VEGFA, et ainsi dans la progression de la fibrose vers la cirrhose. Les travaux à venir ont pour objectif d’identifier la cellule progénitrice des myofibroblastes portaux par des études de lignage cellulaire, le rôle du COL15A1 dans la fibrogenèse et tumorigenèse hépatiques à l’aide d’un modèle de souris Col15a1-/- et les conséquences de l’angiogenèse sur la fibrose. La recherche de marqueurs de progression de la fibrose nous a permis de démontrer la valeur prédictive de l’élastométrie hépatique et de l’imagerie du foie et des voies biliaires par résonance magnétique nucléaire chez les sujets atteints de cholangite sclérosante primitive. Le Fibrotest, marqueur sérique breveté d’évaluation de la fibrose hépatique, a permis de définir trois stades de sévérité de la cirrhose. Chez les sujets ayant un diabète de type 2 et/ou une dyslipidémie, nous avons démontré la valeur pronostique du FibroTest pour prédire la survie globale ainsi que les évènements cardiovasculaires.Différentes stratégies combinant les tests sanguins et des techniques d’imagerie de dernière génération sont en cours de développement dans l’équipe pour évaluer la progression de la fibrose hépatique dans les maladies biliaires et la stéatose hépatique métabolique, et dans l’identification de marqueurs ultra précoces de cancer primitif du foie.

Cette recherche est intégrée à des réseaux nationaux (Filière maladie rare/Centres de Référence des maladies biliaires, RADICO, IHU ICAN, HECAM) et internationaux (iPSCsg, H2020-EPOS), assurant son transfert à la clinique pour améliorer la prise en charge des patients, en particulier dans le contexte des maladie rares biliaires et celui, très fréquent, du syndrome métabolique. 

Les défauts du gène codant le transporteur canaliculaire de la phosphatidylcholine, ABCB4, provoquent des maladies cholestatiques et cholélithiasiques de sévérité variable. Les travaux de l’équipe ont permis d’identifier la majorité des variations génétiques connues à ce jour du gène ABCB4. La constitution d’une cohorte nationale RADICO est en cours afin de réaliser des études de corrélation génotype-phénotype et de Next-Generation Sequencing (NGS). Le développement de modèles cellulaires polarisés et de modélisation en 3 dimensions, nous permettent d’étudier l’impact des variations identifiées chez les patients et de tester des molécules qui permettent de corriger les conséquences de ces mutations pour in fine proposer une pharmacothérapie ciblée, dans une perspective de médecine personnalisée. Un autre aspect du projet vise à élucider les mécanismes moléculaires qui régulent l’expression membranaire et la fonction du transporteur ABCB4, notamment par la recherche de partenaires d’interaction de son extrémité N-terminale.

  1. Debray D, Rainteau D,* Barbu V,* Rouahi M,* El Mourabit H, Lerondel S, Rey C, Humbert L, Wendum D, Cottart C-H, Dawson P, Chignard N, Housset C. Gallbladder shunt revealed by abnormal bile acid homeostasis in cftr-deficient mice. Gastroenterology 2012;142(7):1581-91. Comments in: Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:188; Gastroenterology 2012 ;142(7):1416-9.
  2. Firrincieli D, Zúñiga S, Rey C, Wendum D, Lasnier E, Rainteau D, Braescu T, Falguières T, Boissan M, Cadoret A, Housset C, Chignard N. Vitamin D nuclear receptor deficiency promotes cholestatic liver injury by disruption of biliary epithelial cell junctions in mice. Hepatology 2013 Oct;58(4):1401-12.
  3. Corpechot C, Gaouar F, El Naggar A, Kemgang A, Wendum D, Poupon R, Carrat F, Chazouillères O. Baseline values and changes in liver stiffness measured by transient elastography are associated with severity of fibrosis and outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2014 Apr;146(4):970-9.
  4. Gautherot J, Delautier D, Maubert MA, Aït-Slimane T, Bolbach G, Delaunay JL, Durand Schneider AM, Firrincieli D, Barbu V, Chignard N, Housset C, Maurice M, Falguières T. Phosphorylation ofABCB4 impacts its function: Insights from disease causing mutations. Hepatology 2014; 60:610
  5. Perazzo H, Munteanu M, Ngo Y, Lebray P, Seurat N, Rutka F, Couteau M, Jacqueminet S, Giral P, Monneret D, Imbert-Bismut F, Ratziu V, Hartemann-Huertier A, Housset C, Poynard T; FLIP Consortium. Prognostic value of liver fibrosis and steatosis biomarkers in type-2 diabetes and dyslipidaemia. Aliment Pharmacol Ther 2014 Nov;40(9):1081-93.
  6. Lemoinne S, Cadoret A, Rautou PE, El Mourabit H, Ratziu V, Corpechot C, Rey C, Bosselut N, Barbu V, Wendum D, Feldmann G, Boulanger C, Henegar C, Housset C *, Thabut D*. Portal myofibroblasts promote vascular remodeling underlying cirrhosis formation through the release of microparticles. Hepatology 2015 Mar;61(3):1041-55 (*equal contribution). Comments in: Hepatology. 2015 Mar;61(3):766-8.
  7. Delaunay JL, Durand-Schneider AM, Dossier C, Falguières T, Gautherot J, Davit-Spraul A, Aït-Slimane T, Housset C, Jacquemin E, Maurice M. A functional classification of ABCB4 variations causing progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. Hepatology 2015 Oct 17. doi: 10.1002/hep.28300 [Epub ahead of print]
  8. Fernández-Sánchez ME*, Barbier S*, Whitehead J*, Béalle G, Michel A, Latorre-Ossa H, Rey C, Fouassier L, Claperon A, Brullé L, Girard L, Servant N, Rio-Frio T, Marie H, Lesieur S, Housset C, Gennisson JL, Tanter M, Ménager C, Fre S, Robine S, Farge E. Mechanical induction of the tumourogenic β-catenin pathway by tumour growth pressure. Nature 2015, 523(7558):92-5. (*equal contribution).
  9. Aoudjehane L, Bisch G, Scatton O, Granier C, Gaston J, Housset C, Roingeard P, Cosset FL, Perdigao F, Balladur P, Wakita T, Calmus Y, Conti F. Infection of Human Liver Myofibroblasts by Hepatitis C Virus: A Direct Mechanism of Liver Fibrosis in Hepatitis C. PLoS One 2015 Jul 27;10(7):e0134141.
  10. Pais R, Giral P, Khan J-F, Rosenbaum D, Housset C, Poynard T, Ratziu V; LIDO Study Group. Fatty Liver as an Independent Predictor of Early Carotid Atherosclerosis: Results From a Large Transversal Study and Long-Term Follow-Up. J Hepatol 2016, In press.

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