• Lundi, 21 Octobre 2019 - 15:07:56

Thèse : Éloïse Giabicani – Croissance et système des IGFs (insulin-like growth factors) : l’apport physiopathologique des maladies soumises à empreinte parentale

01 - Juillet - 2019

directrice : Irène Netchine

(Équipe Netchine)

Résumé : La croissance fœtale est sous la dépendance de nombreux facteurs environnementaux, génétiques et hormonaux dont les interactions vont en conditionner le bon déroulement. Le système des insulin-like growth factors (IGFs) joue un rôle prépondérant, à l’interface de ces différents facteurs, pour assurer une bonne croissance fœtale. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux différents acteurs du système des IGFs dans des pathologies de la croissance fœtale. Dans une approche clinique et expérimentale, nous avons décrit les conséquences fonctionnelles d’anomalies génétiques ou épigénétiques intéressant IGF-I, IGF-II et leur récepteur commun IGF1R. Ainsi, nous avons mis au point un test fonctionnel permettant d’apprécier l’activité in vitro d’IGF1R chez les patients présentant une restriction de croissance fœtale et postnatale. Nous avons également documenté la biodisponibilité d’IGF-I chez des patients présentant un syndrome de Silver-Russell, qui est une pathologie liée à l’empreinte parentale responsable d’une restriction de croissance à début ante-natal. Enfin, nous avons caractérisé le chevauchement clinique et moléculaire entre les patients présentant un SRS ou un syndrome de Temple (autre pathologie liée à l’empreinte parentale), confirmant le rôle prépondérant du défaut d’expression d’IGF2 dans ces deux syndromes. Ces résultats confirment un fonctionnement des gènes soumis à empreinte en réseau et le rôle majeur du système des IGFs dans la croissance fœtale, particulièrement altérée en cas de pathologie intéressant ces gènes soumis à empreinte parentale.

Mots clés : croissance fœtale, système des IGFs, empreinte parentale, anomalies multiples de la méthylation, réseau de gènes soumis à empreinte parentale, IGF-I, IGF2, IGF1R.

 

 

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Schéma intégrant les différentes données et hypothèses de travail. Les gènes soumis à empreinte sont au centre d’un réseau et peuvent être modifiés par des anomalies de protéines impliquées dans la mise en place et le maintien de la méthylation (atteintes multiloci). IGF-II/IGF2 est l’acteur clé, il peut-être responsable de restriction de croissance foetale dans le cadre de pathologie soumise à empreinte parentale au même titre que DLK1, GNAS, SNURF ou PLAGL1. Il est également un des membres du système des IGFs impliqué dans la croissance foetale et post-natale. Les acteurs du système des IGFs interagiraient donc étroitement avec le réseau de gènes soumis à empreint et les ARN non codants (ncARN) semble être un moyen de réguler cette interaction.

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