Microbiote, intestin et inflammation

Philippe Seksik
& Harry Sokol
Chef(s) d'équipe(s) : Philippe Seksik & Harry Sokol
Contact administratif : Valérica Mandrea

Faculté de médecine Pierre et Marie Curie – Site Saint-Antoine – 6ème étage - 27, rue Chaligny – 75571 PARIS cedex 12

Professeurs, Maîtres de conférence, Chercheurs, Cliniciens
DR (HDR)
CNRS
Tél. : ?? ?? ?? ?? ??
Post-doctorants, Chercheurs contractuels, Éméritat, Bénévolat
Ingénieurs, Techniciens
Doctorants, Master

Microbiot intestinal CRSA

L’objectif principal de l’équipe Microbiote, Intestin et Inflammation (MI2) est de déchiffrer les mécanismes sous-jacents aux interactions microbiome intestinal-hôte dans la santé et les maladies, en particulier dans l’inflammation intestinale. Cette équipe, co-dirigée par Harry Sokol et Philippe Seksik, travaille actuellement sur plusieurs aspects de la pathogenèse des maladies intestinales inflammatoires (MICI), des maladies fréquentes affectant jusqu'à 1% de la population. Les projets de recherche développés au laboratoire s'appuient sur des expertises complémentaires telles que i) la connaissance des MICI (histoire naturelle, stratégies thérapeutiques), ii) l’écologie du microbiome intestinal (analyse du microbiome, interactions, résilience, métabolomique ciblée), iii) physiologie des cellules épithéliales intestinales (fonction de barrière et voies de signalisation) iv) analyse des molécules hydrophobes du milieu intestinal (spectrométrie de masse) et v) interactions microorganismes – immunité de l’hôte. Ces compétences transversales à la frontière de la biologie cellulaire, de l'immunologie, de la microbiologie et de la médecine permettent de mener de vastes études allant du lit du patient au laboratoire et du laboratoire au lit du patient. L'équipe est composée de 3 chercheurs à temps plein et de 10 universitaires ou hospitalo-universitaires. Le support technique apporté par 4 techniciens et 3 ingénieurs permet d'assurer la continuité et la réalisation des activités de recherche de l'équipe L'équipe Microbiote, Intestin et Inflammation s'intègre dans le projet commun du CRSA.

Points forts:

- Après la découverte d’un déficit en bactérie anti-inflammatoire Faecalibacterium prausnitzii au cours de la maladie de Crohn, notre équipe s’est lancée dans la recherche des molécules bioactives sécrétées par cette bactérie et responsables de l’effet anti-inflammatoire observé. Nous avons identifié une protéine de 15 kDa (ZP05614546.1) appelée MAM (molécule anti-inflammatoire du microbiote) (Quevrain et al. Gut 2016). Un brevet européen a été obtenu en 12-2013 pour l'effet anti-inflammatoire du MAM et de ses peptides dérivés (réf: DIRV-12-0048).

- une altération de l'activité enzymatique du microbiote observée au cours de la dysbiose associée aux MICI entraîne des modifications de la composition du pool luminal d'acides biliaires (AB). Un dysmétabolisme des AB dans la lumière de l'intestin peut compenser les effets anti-inflammatoires de certaines espèces d’AB sur les cellules épithéliales de l'intestin et participer à pérenniser l'inflammation chronique au cours MICI (Duboc et al. Gut 2013). Des données récentes de notre équipe ont mis en lumière une nouvelle piste : la perte de l'isomérisation des AB par le microbiote intestinal.

- Les molécules du quorum sensing (QS), les N-acyl-homosérine lactones (AHL) impliquées dans le réseau de communication bactérien, n’ont pas été étudiées dans le microbiote intestinal humain. Des données récentes de notre équipe ont montré que ces AHL peuvent être détectées dans l'écosystème intestinal et que les profils des AHL sont associés aux sujets en bonne santé ou aux patients atteints de MICI. Le résultat le plus étonnant reste l’identification d’une AHL majeure et jamais décrite correspondant à la AHL 3-oxo-C12: 2 dont la concentration est significativement associée à la normobiose (Landman et al, Plos One 2018). >Notre groupe explore le rôle de cette AHL et son interaction avec l'hôte dans un dialogue inter-règne qui pourrait façonner la première ligne de l'immunité innée, des jonctions cellulaires et du stress ER.

- A côté des bactéries, d'autres types de micro-organismes sont présents dans l'intestin. Nous avons effectué plusieurs études explorant le microbiote fongique dans les MICI et d'autres maladies et explorons actuellement ses interactions fonctionnelles avec les autres microorganismes ainsi qu'avec l'hôte (Sokol et al., Gut 2017).
- Dans les MICI, des études génétiques ont identifié plusieurs loci de susceptibilité faisant intervenir l’interaction avec des micro-organismes, tels que Card9, une protéine adaptatrice jouant un rôle central dans l’intégration des signaux en aval des récepteurs de reconnaissance de composés du microbiote. Harry Sokol et ses collègues ont mis en évidence le rôle de Card9 dans l'homéostasie gastro-intestinale et dans l’inflammation colique, montrant d'abord que CARD9 coordonne les réponses immunitaires intestinales Th17 et innée chez la souris (Sokol, Gastroenterology 2013). Ensuite, ils ont montré que certains gènes de l'hôte affectaient la composition et les fonctions du microbiote intestinal, modifiant ainsi la production de métabolites microbiens et l'inflammation intestinale (Lamas, Nature Med 2016). Il a été démontré que CARD9 était nécessaire au métabolisme normal du microbiote intestinal et notamment au métabolisme du tryptophane en métabolites qui agissent en tant que ligands du récepteur aryl hydrocarbon receptor (AHR), qui sont des molécules clés pour l'homéostasie intestinale (Agus et al. Cell Host Microbe 2018). Une diminution de la production de ligands AhR est également observée dans le microbiote chez les individus atteints de MICI, en particulier chez ceux présentant des allèles à risque CARD9 associés à des MICI. H. Sokol a obtenu un projet financé par l'ERC (MODulATE) visant à explorer le role du microbiote intestina dans le métabolisme du tryptophane en situations physiologiques et physiopathologiques. Dans le cadre de ce projet, des résultats ont déjà été obtenus dans le syndrome métabolique (Natividad et al. Cell Metabolism 2018; Laurans et al Nature Med 2018).

- Nous avons mis en lumière le rôle des jonctions cellule-cellule comme entité organisatrice de l'architecture épithéliale mais également en tant que plate-forme de signalisation pour réguler l’orientation des cellules. En particulier, nous avons démontré pour la première fois que la protéine cellulaire du prion appartient au complexe desmosomal et est nécessaire à la fonction de barrière intestinale. Nous avons observé sa délocalisation chez les patients atteints d'une MICI (Petit et al, Gastroenterology 2012). Nous avons identifié cette protéine et ses partenaires desmosomaux comme de nouveaux acteurs de la signalisation au niveau des jonctions cellule-cellule et dans le noyau, grâce à leur interaction avec les effecteurs de la kinase Src et de la voie Wnt. Ainsi, nous avons proposé que l'interaction nucléo-jonctionnelle de la protéine cellulaire du prion puisse être un nouveau partenaire dans les voies de signalisation de la carcinogenèse (Besnier et al, Mol Biol Cell 2015).

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