Pathologies articulaires associées aux maladies métaboliques et à l’âge

Francis Berenbaum
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Recherches sur l'arthrose

L'arthrose, une maladie dégénérative affectant principalement les articulations périphériques et le rachis, touche 6 millions de personnes en France, avec une prévalence mondiale de la maladie estimée récemment à plus de 250 millions d'habitants. Globalement, l'arthrose périphérique/rachidienne est la cause la plus fréquente d'invalidité avec des dépenses médicales annuelles dépassant 3,4 milliards €, soit un doublement en 10 ans. Malheureusement, les seules stratégies de traitement cliniquement reconnues sont à visée symptomatique, et aucun médicament à visée structurale contre l'arthrose n'est approuvé. Un traitement efficace de l'arthrose est donc un besoin critique non satisfait.

Notre équipe regroupe des physiologistes, des biologistes cellulaires, des biochimistes, des rhumatologues et des orthopédistes qui se consacrent à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques contre l'arthrose. Pour cet objectif, nous tirons profit des connaissances récentes sur la pathophysiologie de la maladie :

  • L'arthrose a d'abord été considérée comme une affection uniquement cartilagineuse. Nous savons maintenant que l'arthrose est une maladie beaucoup plus complexe, qui touche non seulement le cartilage, mais aussi les os et le tissu synovial. En effet, des études suggèrent que la progression structurale de l'arthrose peut résulter d'une altération de la communication entre les cellules osseuses sous-chondrales (p. ex. ostéoblastes, ostéocytes, cellules endothéliales, adipocyte), les chondrocytes et les synoviocytes.
  • Étant donné que l'obésité et les maladies cardiométaboliques sont des facteurs de risque d'arthrose non seulement pour les articulations portantes mais aussi pour les mains, les médiateurs systémiques et l'inflammation systémique de bas grade jouent certainement un rôle critique dans l'initiation et/ou l'aggravation de l'arthrose.

Sur la base de ces découvertes récentes, nos principaux projets actuellement à l'étude sont :

  1. Trouver de nouveaux médiateurs impliqués dans la communication perturbée entre le cartilage et l'os sous-chondral dans un objectif de moduler leur expression à but thérapeutique.
  2. Déterminer le rôle des signaux inflammatoires/métaboliques/neuronaux externes sur les anomalies de communications intertissulaires qui pourraient être manipulées à des fins thérapeutiques.

Méthodologies utilisées :

  • Culture primaire de chondrocytes articulaires (souris, humain) et chondrocytes costals (souris), d'ostéoblastes humains et murins (membrane 3D), de synoviocytes humains et de cellules souches mésenchymateuses (issues de moelle osseuse et de tissus adipeux humains et de rats).
  • Contrôle du phénotype des chondrocytes (différenciation hypertrophique et dé-différenciation fibroblastique)
  • Modèle de communication os/cartilage (murin)
  • Différenciation de cellules souches mésenchymateuses en chondrocytes, ostéoblastes et adipocytes
  • Tests cellulaires (prolifération, adhérence, angiogenèse)
  • Analyse cellulaire (Western-blot, activité protéolytique, ELISA, qRT-PCR, interférence ARN, immunocytologie)
  • Biobanque BioJoint de tissus humains arthrosiques pour des analyses tissulaires, cellulaires, biochimiques et moléculaires
  • Analyse tissulaire (histologie, immunohistochimie)
  • Modèles expérimentaux d'arthrose (souris)

FAITS LES PLUS MARQUANTS

1 - Trouver de nouveaux médiateurs impliqués dans la communication perturbée entre le cartilage et l'os sous-chondral dans un objectif de moduler leur expression à but thérapeutique.

Il existe un profond remodelage de la jonction ostéochondrale au cours de l’arthrose à l’origine de la disparition du cartilage articulaire et de la sclérose de l’os sous-chondral. Ce remodelage peut s’expliquer par une réactivation pathologique du processus d’ossification endochondrale qui inclut, une différenciation hypertrophique des chondrocytes, une minéralisation du cartilage, une angiogenèse augmentée et une résorption suivie d’une synthèse osseuse.

Le projet s’intéresse à déterminer les acteurs cellulaires et moléculaires à l’origine de ce remodelage pathologique. Dans le volet cartilagineux, nous nous intéressons à la différenciation hypertrophique des chondrocytes ; aux facteurs qui interviennent dans cette différenciation (projet collaboratif financé par la SFR) et à ceux produits par les chondrocytes hypertrophiques et qui pourraient stimuler l’angiogenèse et l’ostéoclastogenèse (financement ARDoC de la thèse d’I. Toillon). Dans le volet osseux, nous étudions les conséquences d’un stress mécanique excessif sur l’activité angiogénique des ostéoblastes. Nous étudions également le rôle que pourraient jouer les cellules du tissu adipeux médullaire (adipocytes et cellules stromales mésenchymateuses) (financement appel d’offre SFR Network et financement FRM du postdoc de N. Zapata). Nos données publiées (Eymard, Arthritis Rheumatol 2014 ; Eymard, Ann Rheum Dis 2017) et en cours d’écriture suggèrent en effet que les tissus adipeux intra-articulaires sont de nouveaux acteurs tissulaires impliqués dans l’arthrose (financement Ramsay Générale de Santé). Enfin, nous développons en collaboration avec un chimiste (Dr. J. Landoulsi) une nouvelle approche par microscopie à force atomique de l’analyse des modifications de la structure de la jonction ostéochondrale dans l’arthrose (financement IPV – Sorbonne Université de la thèse d’I. Jaabar).

Protéine 14-3-3 : Récemment, des études ont montré l'implication de l’immunité innée et de l'inflammation dans la progression de l'arthrose. Notre équipe a identifié la protéine 14-3-3ε comme nouveau facteur catabolique, produit par l'os sous-chondral et capable d'induire un phénotype catabolique sur les chondrocytes. Nous avons découvert que ces effets sont médiés, au moins en partie, par la signalisation via les récepteurs TLR2 ou TLR4, conduisant à l'activation de l'immunité innée comme le font les alarmines. De plus, il est établi que les alarmines peuvent stimuler l'activation des cellules immunitaires résidentes de la membrane synoviale, en particulier des macrophages conduisant à l’inflammation synoviale. Nous avons pu montrer que la polarisation des macrophages stimulés par 14-3-3ε semble les orienter vers un phénotype inflammatoire M1. Ainsi, nos résultats désignent 14-3-3ε comme une nouvelle alarmine dans l'arthrose, déclenchant des effets cataboliques et inflammatoires via la signalisation des TLRs. Ce nouveau candidat pourrait représenter une nouvelle cible à des fins thérapeutiques et / ou pronostiques.

  1. S. Priam, C. Bougault, X. Houard, C. Salvat, M. Gosset, F. Berenbaum and C. Jacques. Identification of soluble 14-3-3 as a novel subchondral bone mediator involved in cartilage degradation in osteoarthritis. Arthritis and Rheumatism. 2013 Jul;65(7):1831-42.
  2. Nefla M, Sudre L, Denat G, Priam S, Andre-Leroux G, Berenbaum F, Jacques C. The pro-inflammatory cytokine s14-3-3ε is a ligand of CD13/Aminopeptidase N in cartilage. J Cell Sci. 2015 Sep 1;128(17):3250-62.
  3. Nefla M, Holzinger D, Berenbaum F and Jacques C. The danger from within: alarmins in arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016 12(11):669- 683.
  4. Eymard F, Pigenet A, Citadelle D, Tordjman J, Foucher L, Rose C, Flouzat Lachaniette CH, Clément K, Berenbaum F, Chevalier X, Houard X. Knee and hip intra-articular adipose tissues (IAATs): a common phenotype for a central player in osteoarthritis. Ann. Rheum Dis. 2017;76(6):1142-48.
  5. Eymard F, Pigenet A, Citadelle D, Flouzat-Lachaniette CH, Poignard A, Benelli C, Berenbaum F, Chevalier X, Houard X. Infrapatellar fat pad induces an inflammatory and pro-degradative phenotype on autologous fibroblast-like synoviocytes from severe knee osteoarthritis patients. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(8):2165-74.

2 - Déterminer le rôle des signaux inflammatoires/métaboliques/neuronaux externes sur les anomalies de communications intertissulaires qui pourraient être manipulées à des fins thérapeutiques.

Le phénotype d’arthrose métabolique1: Considérant l'association entre les maladies métaboliques et l'arthrose(2-5), nous avons cherché à comprendre pourquoi l'arthrose est plus fréquente et plus sévère chez les patients atteints de diabète de type 2, au sein du phénotype d’arthrose métabolique. En utilisant des explants de cartilage de patients arthrosiques diabétiques et non diabétiques, nous avons démontré que l'axe antioxydant Nrf2/HO-1 est déficient. Ce phénomène est également observé dans les chondrocytes murins cultivés soumis à une concentration élevée en glucose. L'altération de l’axe Nrf2/HO-1 est responsable d’une activation inflammatoire des chondrocytes, augmentant ainsi le niveau d'inflammation articulaire.

Le phénotype d'arthrose lié au vieillissement 6: L'accumulation de produits avancés de glycation (AGE) durant vieillissement tissulaire fait partie du phénotype de l'arthrose liée au vieillissement. Ces AGE modifient les propriétés biomécaniques du cartilage et induisent une activation des chondrocytes. Nous avons observé une accumulation d’un AGE, la CML (Nε-carboxymethyl-lysine) dans le cartilage des patients arthrosiques, cette accumulation étant plus marquée avec chez les patients âgés. Un tel phénomène pourrait être dû à une altération chondrocytaire du mécanisme adaptatif du Glo-1, une enzyme détoxifiante qui élimine le glyoxal, le précurseur de CML. Cette altération de l'activité enzymatique du Glo-1 pourrait être due à une inflammation liée à l'IL-1 et impliquerait aussi le stress oxydatif.

Au-delà de l'approche phénotypique de l'arthrose, nous avons également une vision intégrative de la pathophysiologie de l'arthrose. En substance, nous étudions le rôle du système nerveux autonome (et en particulier de son principal médiateur, l'acétylcholine) dans la physiopathologie l'arthrose et l’inflammation articulaire. A l’aide d'une méthode récente qui utilise un protocole d'immunomarquage 3D de l'ensemble de l'articulation, nous étudions l'innervation cholinergique des tissus articulaires (os sous-chondral et synovial) dans des échantillons articulaires humains et murins (collaboration avec Alain CHEDOTAL Institut de la Vision, INSERM, Paris, France). Nous cherchons aussi à déterminer si les chondrocytes et les ostéoblastes sont capables de produire eux-mêmes de l'acétylcholine (correspondant à une production non neuronale de l'acétylcholine) et si l’axe acétylcholine/récepteurs de l’acétylcholine (récepteur alpha-7 nicotinique (Chrna7)) peut réguler l'inflammation articulaire 7 (collaboration avec Uwe MASKOS, Unité de neurobiologie intégrative des systèmes cholinergiques, CNRS UMR 3571, Institut Pasteur, Paris, France).

Références :

  1. Courties A, Berenbaum F, Sellam J. The Phenotypic Approach to Osteoarthritis: A Look at Metabolic Syndrome-Associated Osteoarthritis. Joint Bone Spine. 2018 Dec 22. [Epub ahead of print]
  2. Louati K, Vidal C, Berenbaum F, Sellam J. Association between diabetes mellitus and osteoarthritis: systematic literature review and meta-analysis. RMD Open. 2015 Jun 2;1(1):e000077.
  3. Vaamonde-Garcia C, Courties A, Pigenet A, Laiguillon MC, Sautet A, Houard X,Kerdine-Römer S, Meijide R, Berenbaum F, Sellam J. The nuclear factor-erythroid 2-related factor/heme oxygenase-1 axis is critical for the inflammatory features of type 2 diabetes-associated osteoarthritis. J Biol Chem. 2017 Sep 1;292(35):14505-14515
  4. Courties A, Sellam J, Berenbaum F. Metabolic syndrome-associated osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2017 Mar;29(2):214-222.
  5. Tomi AL, Sellam J, Lacombe K, Fellahi S, Sebire M, Rey-Jouvin C, Miquel A,Bastard JP, Maheu E, Haugen IK, Felson DT, Capeau J, Girard PM, Berenbaum F,Meynard JL. Increased prevalence and severity of radiographic hand osteoarthritis in patients with HIV-1 infection associated with metabolic syndrome: data from the cross-sectional METAFIB-OA study. Ann Rheum Dis. 2016 Dec;75(12):2101-2107
  6. Trellu S, Courties 1, Jaisson S, Gorisse L, Gillery P, Kerdine-Römer S, Vaamonde-Garcia C, Houard X, Ehkirch FP, Sautet A, Friguet B, Jacques C, Berenbaum F, Sellam J. Impairment of glyoxalase-1, an advanced glycation end-products detoxifying enzyme, induced by inflammation in aged-related osteoarthritis, Arthritis Research & Therapy, in press, 2019
  7. Courties A, Sellam J, Berenbaum F. Role of the autonomic nervous system in osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017 Oct;31(5):661-675

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