La signalisation TGF-ß dans la plasticité cellulaire et le cancer

Céline Prunier
Chef(s) d'équipe(s) : Céline Prunier
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Hopital Saint-Antoine - Bâtiment Kourilsky - 4ème étage - 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France

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Ingénieurs, Techniciens
Doctorants, Master

Recherches cellulaire et carcinogenèse

Le Transforming Growth Factor beta ou TGF-B est une cytokine multifonctionnelle qui joue un rôle clé dans la biologie des métazoaires, des premiers stades de l’embryogenèse à la régénération des tissus matures. Le TGF-B maintient l'homéostasie tissulaire par une multitude de processus, tels que la régulation de la pluripotence, la différenciation des cellules souches ainsi que la suppression de la capacité oncogénique des cellules prémalignes. Cependant, le TGF-B peut également exercer des fonctions pro-métastatiques en favorisant la migration cellulaire et l’invasion lors des stades plus tardifs du cancer. Or, les mécanismes par lesquels le TGF-B exerce ce rôle double durant la cancérogenèse restent encore mal compris. Dans ce contexte, nos projets de recherche visent à élucider les interactions entre les composants clés de la voie de signalisation du TGF-B, en particulier lors de la progression tumorale et métastatique et dans les processus de plasticité cellulaire.

Projet 1: L’un des projets vise à comprendre les mécanismes par lesquels l’ubiquitination et les modifications de type ubiquitination affectent la signalisation du TGF-B au cours de la progression tumorale et métastatique. En particulier, nous avons caractérisé plusieurs E3 ubiquitine ligases (Arkadia, WWP1 et PHRF1) dérégulées dans les cancers et qui modulent la signalisation du TGF-B. Nous poursuivons actuellement la caractérisation moléculaire de ces E3 ubiquitine ligases, en cherchant à identifier les mécanismes par lesquels elles sont impliquées dans la formation des tumeurs et des métastases, principalement en identifiant de nouveaux substrats de ces E3 ubiquitine ligases.

Projet 2: Un autre projet de recherche concerne la protéine à homéodomaine TGIF. Nous avons identifié de nouveaux mécanismes par lesquels TGIF réprime la signalisation du TGF-B au cours de la progression tumorale. Nous poursuivons actuellement la caractérisation du TGIF en analysant plus précisément son rôle dans la pluripotence, la reprogrammation cellulaire et la façon dont sa dérégulation peut contribuer à la progression de tumeurs épithéliales, en particulier le cancer du pancréas.

Projet 3: Nous élargirons notre analyse de la signalisation du TGF-B au cours de la progression tumorale tardive en examinant les fonctions du suppresseur de métastases NM23-H1/NME et de la kinésine KIF20A/MKlp2. Nous étudions actuellement le rôle de NM23-H1/NME au cours du processus d’invasion tumorale locale c’est-à-dire lors de la dégradation de la membrane basale par les cellules tumorales, in vivo. Nous développons également un projet visant à élucider les mécanismes moléculaires par lesquels la kinésine MKlp2/KIF20A est impliquée dans l’adhérence cellule-cellule et cellule-matrice, ainsi que dans l’invasion cellulaire induite par le TGF-B.

La réalisation de ces projets de recherche complémentaires apportera des informations majeures sur la signalisation des processus cancéreux et la plasticité cellulaire qui devraient permettre de développer des thérapies plus ciblées et efficaces.

Faits marquants:

1/Le suppresseur de métastase Nm23 inhibe le stress oxydatif chez les mammifères.
2/ La surexpression du facteur de transcription Twist1 dans les cellules progénitrices du muscle de la souris, soit de manière constitutive au cours du développement, soit de manière inductible chez les animaux adultes, provoque une atrophie musculaire grave avec des caractéristiques rappelant la cachexie.

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