26/04-2021 - Emmanuelle Despras : Chorégraphie des mécanismes de tolérance des dommages de l’ADN induits par les UV: l’ADN polymérase spécialisée polnmène la danse

26 - Avril - 2021

LES LUNDIS DE SAINT-ANTOINE

Bâtiment Kourilsky - 13h–14h

Salle des Conférences (Rez de Chaussée),

184 rue du Faubourg Saint-Antoine, Paris

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LUNDI 26 AVRIL 2021

 Chorégraphie des mécanismes de tolérance des dommages de l’ADN induits par les UV: l’ADN polymérase spécialisée poln mène la danse

Emmanuelle Despras

CNRS - UMR 9019 Genetic stability and Oncogenesis, Univ Paris-Sud, Gustave Roussy, 94805 Villejuif, France

MCU, équipe Alex Duval (emmanuelle.despras@inserm.fr)

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Les dommages de l’ADN, qu’ils soient d’origine endogène ou exogène, sont une cause majeure d’instabilité génétique et de mort cellulaire, favorisant la cancérogénèse et le vieillissement. Un réseau complexe de mécanismes moléculaires permet de signaler et de réparer ces dommages, mais également de tolérer leur présence pendant la réplication. La tolérance des dommages repose sur l’utilisation d’ADN polymérase spécialisée de faible fidélité, capables d’introduire des nucléotides en face de lésions bloquant les ADN polymérases réplicatives, un mécanisme appelé synthèse translésionnelle (TLS), ou sur des mécanismes apparentés à la recombinaison homologue (RH) utilisant la chromatide sœur. Comment se fait le choix entre ces voies et sont-elles coordonnées à la progression des fourches de réplication sont des questions encore imparfaitement élucidées dans les cellules humaines. Nous avons analysé les conséquences d’une exposition au rayonnement UV sur la progression des fourches de réplication, leur architecture observée en microscopie électronique à transmission et le recrutement des acteurs de la tolérance sur l’ADN naissant. Nous avons montré que l’ADN polymérase TLS pol, capable de franchir de façon fidèle la lésion UV la plus abondante et mutée dans le syndrome de prédisposition aux cancers cutanés xeroderma pigmentosum variant (XPV), est recrutée au réplisome pour franchir les lésions UV « à la volée », résoudre le découplage des fourches et prévenir l’accumulation de gaps post-réplicatifs. En son absence, cette activité à la fourche n’est pas compensée par les autres polymérases TLS mais par un mécanisme de réamorçage de la réplication, partiellement dépendant de la primase-polymérase PrimPol. Nous montrons aussi que, alors que la RH joue un rôle essentiellement post-réplicatif, la recombinase RAD51 promeut ce réamorçage dans les cellules XPV, probablement en partie en protégeant l’amorce de la dégradation par la nucléase DNA2. Cette double fonction rend les cellules XPV irradiées particulièrement dépendantes de RAD51. Nos données montrent que polη constitue la première ligne de réponse des fourches de réplication aux lésions UV et permet d’assurer la continuité de la synthèse d’ADN (1). Dans le cadre de ce séminaire, je présenterai ces résultats, obtenus dans mon précédent laboratoire, ainsi que le projet que je souhaite développer dans l’équipe d’Alex Duval que je viens de rejoindre en tant que Maître de conférence. Ce projet vise à déterminer l’impact fonctionnel des altérations des voies de réparation, réplication et recombinaison (3R) dans la cancérogénèse MSI et la réponse aux traitements.

(1) Yann Benureau, Caroline Pouvelle, Eliana Moreira Tavares, Pauline Dupaigne, Patricia L. Kannouche*, Eric Le Cam* and Emmanuelle Despras*, en préparation CNRS - UMR 9019 Genetic stability and Oncogenesis, Univ Paris-Sud, Gustave Roussy, 94805 Villejuif, France. * co-last authors

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