17/05-2021 - Kathleen Noël : Rôle de la chaperonne HSP110 dans la carcinogénèse MSI : de son inactivation à sa localisation nucléaire

17 - Mai - 2021

LES LUNDIS DE SAINT-ANTOINE

Bâtiment Kourilsky - 13h–14h

Salle des Conférences (Rez de Chaussée),

184 rue du Faubourg Saint-Antoine, Paris

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LUNDI 17 MAI 2021

 Rôle de la chaperonne HSP110 dans la carcinogénèse MSI : de son inactivation à sa localisation nucléaire

Kathleen Noël

Doctorante sous la direction de Ada Collura (Equipe Duval) ( ada.collura@inserm.fr)

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Les cancers MSI (MicroSatellite Instable) représentent environ 15% des cancers colorectaux (CCR). Le phénotype tumoral MSI est une conséquence de la déficience du système de réparation MMR (MisMatch Repair) dans la cellule tumorale. Celle-ci est responsable d’une instabilité génomique à haut niveau de l’ADN, et plus particulièrement au niveau des séquences répétées de l’ADN, dites microsatellites. En 2011, notre équipe a identifié pour la 1ère fois une mutation anti-tumorale sur le gène HSP110 (Heat Shock Protein 110) dans les CCR de type MSI. Le gène HSP110 contient un microsatellite intronique T17 dont les délétions sont fréquentes et bi-alléliques dans les CRR MSI et dont la conséquence est la perte de l’expression de cette chaperonne. Nos précédents résultats ont suggéré que la mutation d’HSP110 serait un facteur prédictif de bonne réponse à la chimiothérapie et une cible thérapeutique potentielle1,2. Dans un premier axe concernant la mutation d’HSP110 et la perte d’expression de la protéine sauvage, nous avons investigué l’initiation et la progression tumorale ainsi que la réponse à la chimiothérapie par 5-Fluorouracile (5-FU) in vivo grâce à un modèle murin de carcinogénèse MSI reproduisant la mutation humaine d’HSP110. Ce premier travail a d’abord permis de montrer que la mutation d’HSP110 n’a pas d’effet sur l’initiation et la progression tumorale, mais que les souris mutées pour HSP110 ont une meilleure réponse au traitement par 5-FU. En dehors de la mutation d’HSP110, un second axe portant sur le rôle de l’expression d’HSP110 et plus particulièrement sur une expression nucléaire d’HSP110 observée dans certaines tumeurs coliques MSI a été développé. Nous faisons l’hypothèse que l’expression nucléaire d’HSP110 est associée à un potentiel malin accru des tumeurs coliques MSI. Pour cela, une étude clinique et des études fonctionnelles in vitro sur des modèles cellulaires de surexpression d’HSP110 ont été développées autour de deux axes, la chimiorésistance et la progression tumorale. Nos résultats indiquent que l’expression nucléaire d’HSP110 est significativement associée à la progression tumorale et au mauvais pronostic des patients sous chimiothérapie et qu’elle induit in vitro des capacités prolifératives, migratoires et des capacités de résistance à différents agents anti-cancéreux.

1. Dorard, C. et al. Expression of a mutant HSP110 sensitizes colorectal cancer cells to chemotherapy and improves disease prognosis. Nat. Med. 17, 1283–1289 (2011).

2. Collura, A. et al. Patients with colorectal tumors with microsatellite instability and large deletions in HSP110 T17 have improved response to 5-fluorouracil–based chemotherapy. Gastroenterology 146, 401-411.e1 (2014).

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