10/10-2022 - Alain COUVINEAU : Les orexines, des neuropeptides hypothalamiques aux propriétés anti-tumorales
05 - Octobre - 2022
LES LUNDIS DE SAINT-ANTOINE
Bâtiment Kourilsky - 13h–14h
Salle des Conférences (Rez de Chaussée),
184 rue du Faubourg Saint-Antoine, Paris
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LUNDI 10 OCTOBRE 2022
Les orexines, des neuropeptides hypothalamiques aux propriétés anti-tumorales
Alain COUVINEAU
Directeur de Recherche INSERM, INSERM UMR1149/CRI, Fac. Med. X. Bichat, Paris
invité par Equipe de Michèle SABBAH, (Equipe SABBAH (eric.chastre@inserm.fr))
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Les orexines (OXA et OXB) sont des neuropeptides hypothalamiques qui jouent un rôle physiologique dans les mécanismes centraux contrôlant principalement le sommeil. Les orexines se lient à deux récepteurs couplés aux G-protéines (GPCR) nommés OX1R et OX2R. Nous avons montré qu’OX1R est exprimé de manière ectopique dans certaines tumeurs, en particulier les cancers digestifs incluant le cancer du côlon, du pancréas et du foie et non-digestifs comme le cancer de la prostate ou du poumon. Les orexines exercent via le récepteur OX1R un effet pro-apoptotique impliquant des séquences ITIM (Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) présentes dans la séquence du récepteur, le recrutement de la tyrosine phosphatase SHP2 et l’activation des caspases 3 et 7, dans certaines lignées humaines de cancer colique, pancréatique et hépatique en culture 2D et 3D et diminuent fortement la croissance tumorale dans des modèles précliniques. De plus, nous avons montré que l’expression d’OX1R était maintenue dans les cellules cancéreuses résistantes aux traitements chimiothérapeutiques comme la gemcitabine ou l’abraxane pour le cancer du pancréas ou le 5-fluorouracil pour le cancer du côlon. Dans ce contexte, le système orexines/OX1R représente une cible thérapeutique dans le traitement de ces cancers. Pour cela, nous avons developpé en collaboration avec B. Robert (U1194 Inserm, IRCM, Montpellier) un anticorps synthétique agoniste d’OX1R par une stratégie de phage display. Cet anticorps reproduit parfaitement l’effet anti-tumoral des orexines, aussi bien in vitro, qu’ex vivo ou in vivo et représente une molécule innovante à visée thérapeutique.
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