Système IGF et croissance foetale et post-natale

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Le thème général de recherche de l’équipe concerne l’analyse physiopathologique des troubles de la croissance impliquant notamment le système des Insulin-like growth factors (IGFs). Le système des IGF (IGF1, IGF2, IGFBP, récepteurs des IGF) est largement impliqué dans le métabolisme intermédiaire, la prolifération, la différenciation et la survie cellulaires ainsi que lors du développement. Leurs anomalies sont responsables de nombreuses pathologies de la croissance fœtale, postnatale, cardio-métaboliques et tumorales. Certaines de ces anomalies semblent être induites par des anomalies génétiques, épigénétiques et environnementales (procréation médicalement assistée ou nutrition). La stratégie de recherche de notre équipe est basée sur deux approches :

 

1)- L’étude physiopathologique de la croissance humaine concerne en priorité les facteurs IGF dans les troubles de la croissance fœtale et postnatale. Outre la mise au point de différents dosages hormonaux originaux (IGF-II, big IGF-II, ALS, DLK1...), l’équipe a identifié récemment différents défauts génétiques (IGF1,ALS, IGF-1R...), épigénétiques de l’axe somatotrope. Nous avons mis en évidence ces dernières années les mécanismes épigénétiques impliqués dans les anomalies de la croissance fœtale, disséqué les mécanismes moléculaires (région 11p15 où est localisé l’IGF2) induisant le syndrome de croissance excessive du syndrome de Beckwith Wiedemann (SBW) qui expose à un risque tumoral accru pendant l’enfance (néphroblastome, neuroblastome, corticosurrénalome…). A ce propos, les travaux in vivo et in vitro de notre molécule brevetée IGF Trap confirme la preuve du concept d'inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses permettant d'envisager d'éventuelles actions thérapeutiques. Nous avons montré l’anomalie moléculaire principale du retard de croissance à début intra-utérin du syndrome de Silver Russell (SSR, anomalie moléculaire en miroir du Beckwith Wiedemann dans la région d’IGF2 au niveau du centre d'empreinte ICR1). Ces recherches ont permis notamment de transférer les données en termes d’outils hospitaliers diagnostiques et pronostiques.

Nous avons mis en évidence pour certains SBW ou SSR l'origine génétique (mutation, délétion, duplication au niveau de centre d'empreinte) induisant les anomalies épigénétiques de ces syndromes. Par ailleurs, l’analyse des cohortes exceptionnelles que nous avons collectées nous a permis de montrer la prévalence élevée des procédures d’assistance médicale à la procréation (AMP) dans les populations SBW et SSR associé à une anomalie épigénétique de type déméthylation d'ICR2 et d'ICR1 respectivement) suggérant que l’AMP altère l’effacement, l’acquisition ou le maintien de l’empreinte lors de la maturation des cellules germinales ou lors de la période préimplantatoire embryonnaire.

Cependant l'étiologie génétique ou environnementale reste inconnue pour environ 30 % des SRS et SBW, incitant à rechercher d’autres anomalies au niveau de 11p15 ou d’autres régions chromosomiques, notamment par des techniques haut débit (exome). Ceci rejoint la situation des RCIU non syndromiques dont des anomalies fréquentes de la croissance et du métabolisme peuvent résulter de facteurs génétiques, environnementaux, maternels ou fœtaux, mais dont l'étiologie n’est pas identifiée dans environ 40 % des cas. Le rôle de nombreux composants du système des IGFs (IGF-I, IGF-II, IGF-1R, IGFBP1, IGFBP2, IGFBP4, PAPP-A, DLK1) dans le développement fœtal a été démontré grâce à la réalisation de modèles murins d’inactivation génique à laquelle nous avions contribué. Notre groupe continue à rechercher des anomalies de ces gènes candidats mais également à mettre en évidence par techniques haut débit de nouvelles orientations étiologiques.

 

2)-Physiologie animale de la croissance. Afin d’étudier l’impact du système IGF sur la croissance fœtale et postnatale ainsi que sur le métabolisme, nous avions également mis en place ces dernières années des modèles murins génétiquement modifiés. Nous nous sommes particulièrement intéressés au rôle de la signalisation d’IGF dans la croissance ainsi que dans le développement de l’axe somatotrope hypothalamo-hypophysaire (GHRH-SRIH-GH-IGF1) durant la période périnatale. Pour démontrer le relevance physiologique des mécanismes révélés grâce aux modèles KO, nous avons étudié l’effet de la nutrition en période foetale et postnatale précoce chez les souris sauvages. En effet, la nutrition représente l’un des facteurs stimulateurs principaux de la biosynthèse d’IGF-1, et une dénutrition entraîne une baisse sévère de sa synthèse. La restriction nutritionnelle en période postnatale précoce -seulement dans les 16 premiers jours de vie de la souris- a été capable de mimer l’effet de l’inactivation hétérozygote de l’IGF-1R dans le cerveau et d’induire un retard définitif de la croissance postnatale, associé à l’émergence de pathologies adultes de type cardio-métabolique : intolérance au glucose insulino-dépendante dès l’âge de 3 mois et hypertension artérielle chez les souris plus âgées (12-18 mois).

Nous avons montré une altération définitive de la mise en place de l’axe somatotrope au niveau du complexe hypothalamo-hypophysaire. Nos résultats actuels suggèrent une programmation en deux phases : la 1ère phase, durant les 10 premiers jours de vie, implique une stimulation de la croissance axonale des neurones GHRH qui est altérée suite à une restriction nutritionnelle en période postnatale précoce. Cette 1ère atteinte est cruciale car elle induit une hypoplasie hypophysaire permanente en cellules somatotropes qui produiront la GH. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que l'IGF-1 stimulait préférentiellement la croissance axonale des neurones GHRH durant cette période critique. De plus, il est apparu que les neurones GHRH deviennent insensibles à l'IGF-1 en cas de restriction nutritionnelle. La 2nde phase suite à cette restriction implique en plus une hypométhylation ultérieure du promoteur du Srih chez l’adulte. Une surnutrition dans cette même période induit à l’inverse une augmentation définitive de la croissance associée, dans ce cas, à une résistance ultérieure à l’insuline.

En parallèle, nous étudions l’impact de cette nutrition postnatale précoce sur un modèle de souris nés avec un RCIU sur la croissance, la régulation de la prise alimentaire, les anomalies de l'axe gonadotrope et de la fertilité, le métabolisme et le tissu adipeux et sur la programmation des pathologies cardio-métaboliques adultes. Ceci est réalisé notamment par des approches haut débit : ChIPSeq et RNAseq et devrait permettre en outre d'apporter des marqueurs prédictifs du devenir cardiométabolique. Ce projet est une des composantes du grand projet de PremUP : Réseau Thématique de Recherche et de Soins (RTRS), fondation de coopération scientifique sur la grossesse et la prématurité (D.Evain Brion) dont notre équipe est membre. Ce projet est en parfaite adéquation avec les objectifs de l’IHU-ICAN (F. Soubrier, la Pitié) dont notre équipe est co-fondatrice. Ces projets sont en cohérence avec les théories actuelles concernant la programmation adaptative fœtale « Developmental origins of health and disease (DOHaD) » ; les enfants nés avec un RCIU étant exposés à l’âge adulte à un plus grand risque de syndrome métabolique, ainsi qu’à une mortalité et à une morbidité accrues.

 

Principales Publications

Kappeler L et al. Ann Endocrinol. 2017; 78 (2): 92-95.

Abi Habib W et al. Genetics in Med 2017 Genet Med. 2017 Aug 10. doi: 10.1038

Wakeling EL et al. Nat Review Endoc 2017; 13 (2): 105-124.

Decourtye L et al. PlosOne 2017; 12 (2): e0172915.

De Magalhaes Filho C et al. J Cereb Blood Flow Metab. 2017; 37 (2): 396-412

Abi Habib et al. Hum Mut. 2017; 38 (1): 105-111.

Rozzi FV et al. Nat Commun. 2015; 6: 7672.

Bourron O et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (5): 1879-86

Brioude F et al. Hum Mutat. 2015; 36 (9): 894-902.

Azzi S et al. Epigenetics. 2014; 9 (3): 338-45

Brioude F et al. J Med Genet. 2013; 50 (12): 823-30.

Hochberg Z et al. Endocr Rev. 2011 Apr; 32 (2): 159-224.

Xu J et al. J Endocrinology. 2011; 208 (2): 119-29.

Kappeler L, Meaney MJ. Bioessays. 2010; 32 (9): 818-27.

Kappeler L et al. Endocrinology. 2009; 150 (1): 314-323.

 

Brevet

European Patent : Brevet Européen, François Godeau – Yves Le Bouc

EP N° 11 305 19 7.3 – 2405 du 24 Févr. 2011 Title of the application « IGFBP-3 Derivatives and Uses thereof »

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Le CRSA regroupe un très fort potentiel pour la recherche biomédicale à la fois fondamentale et translationnelle. Les travaux de recherche sont réalisés en collaboration avec les services cliniques et biologiques des hôpitaux Saint-Antoine-Tenon-Armand Trousseau appartenant au même groupe hospitalier. Le CRSA est composé de 14 équipes de recherche labelisées par l'Inserm et l'UPMC et une équipe administrative, localisées principalement sur le site de l'hôpital Saint-Antoine et de l'hôpital Armand Trousseau.

Activités scientifiques

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Le CRSA dispose de plateformes techniques (Plateformes d'hébergement et d'expérimentation animale, laboratoires L2, L3 ) mais a également accès sur le site au réseau des plateformes UPMC telles que la spectrométrie de masse, lipidomique et protéomique, l'imagerie et la cytométrie en flux.